Avant l’été, la brève suivante a attiré notre attention, mettant en lumière une molécule appelée APABETALONE. En résumé, L’Apabetalone est un inhibiteur de protéines BET qui bloquerait l’expression du gène DUX4 mais sans affecter la maturation des cellules musculaires.
Les protéines BET (protéines à Bromodomain and ExtraTerminal domain) reconnaissent les histones acétylées pour réguler l’activité génique et sont impliquées dans la régulation génique via des interactions avec la chromatine.
D’où la supposition que l’APABETALONE viendrait réduire l’expression du gène DUX4 en inhibant les protéines BET à l’origine de son activité « non-désirée ». Cette molécule médicamenteuse pourrait ainsi être utilisée pour réduire les symptômes de la FSHD. C’est le fabricant lui-même RESVERLOGIX qui a communiqué sur ce sujet le 13 février 2017 http://www.resverlogix.com/media/news-releases.html?article=134228#.WLV54982uTc.
1 – Historique de cette famille de composés pharmaceutiques
L’APABETALONE fait partie de la classe de composés hétérocycliques qui est une des plus importantes pour la pharmacie. Ces quinazolines possèdent un spectre large de propriétés biologiques : antibactérienne, antifongique, anti-convulsant, anti-inflammatoire, anti-HIV, anti-cancer et avec une activité analgésique.
Ce squelette hétérocyclique est considéré comme une structure privilégiée. Un article rend compte de la constitution de cette famille et de l’identification des propriétés de chaque composant : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4794932/
En premier lieu, les propriétés antibactériennes ont été identifiées puis les propriétés anti-fongiques par leur interaction avec la paroi cellulaire et les structures d’ADN. On peut relever que des dérivés de quinazolinone sont plus puissants que la streptomycine sur les bactéries gram-positive et en revanche n’ont aucun effet sur les espèces gram-négatives.
La résistance bactérienne et les maladies nosocomiales ont boosté la recherche sur ces composés, et leur intégration dans des niches pharmaceutiques pour le traitement de cancer en font des produits à haute valeur ajoutée…
2 – Le cas particulier de l’Apabetalone
a) Ses propriétés
C’est une formule assez simple pour cette famille de composés. Il est peu soluble dans l’eau, (1g/litre) mais soluble dans un solvant polaire comme le DMSO (DiMéthylSulfOxyde). L’APABETALONE a l’avantage de pouvoir être absorbé par voie orale, il n’est pas dégradé par le milieu acide de l’estomac, ni par les sucs gastriques.
Ses propriétés thérapeutiques sont :
- Métabolisme lipidique : il permet de dynamiser la production d’Apo1 qui est le bon transporteur du Cholestérol et d’augmenter le niveau du HDL (bon cholestérol). Ainsi, il propose une approche différente des statines qui, via une action hépatique, limitent la production endogène du cholestérol. Cette propriété est vraiment intéressante en prévention des problèmes cardiaques car il est susceptible de résorber les plaques d’athérome.
- Métabolisme glucidique : apparemment il est aussi doté de propriétés hypoglycémiantes.
- Propriétés anti-inflammatoires notamment dans la neuro-inflammation (qui pourrait alors indiquer son emploi dans la maladie d’Alzheimer) et l’immunité innée.
- Il est dit être le premier composé à posséder un effet inhibiteur sélectif du BET (bromodomain et extra-terminal). Cette inhibition est un mécanisme épigénétique qui peut réguler des maladies génétiques. Il serait le seul à être sélectif pour le second bromodomaine (BD2) à l’intérieur de la protéine BRD4. Son champ thérapeutique inclut le diabète mellitus, les maladies rénales chroniques, les maladies artérielles périphériques. La première publication sur cette substance dans pubmed date de décembre 2009.
Ce produit a un intérêt potentiel considérable, il pourrait agir contre le Sida (éviter la réactivation du HIV), traiter la leucémie, mais aussi constituer le premier contraceptif masculin par inhibition de la spermatogénèse (Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell 150(4), 673–684 (2012). http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/epi.14.5). Cette publication nous renseigne d’ailleurs sur d’autres inhibiteurs de BRD4 et BRDT. Elle est vraiment très intéressante et n’émane pas de la société fabricante, ni de collaborateurs ; c’est un avis indépendant qui dresse un tableau large de toutes les possibilités de ce type de molécule, en particulier les inhibiteurs de BRD4 et BRDT.
b) Les essais entrepris
Voir le tableau de synthèse sur http://www.resverlogix.com/programs/rvx-208-clinical-development/#.WLZ33N82uTd et les détails de la déclaration de ces essais sur clinical trial
Si l’on doit retenir une chose de ces essais ciblant divers fonctionnalités et pathologies c’est qu l’apabétalone est le seul composé inhibiteur de protéine BET qui a fait l’objet d’essai clinique sur l’homme.
c) Dose efficace, toxicité
De ces essais, on peut déjà voir que la dose efficace se situe autour des 200 mg par jour. La tolérance et la sécurité du produit semblent bonnes. Pourtant trois choses doivent être conservées en mémoire :
– L’augmentation des transaminases chez 10 % des sujets
– Un dépistage du virus de l’hépatite B sera nécessaire
– L’expression de DUX4 est normale dans la spermatogénèse, s’il est totalement inhibé il est probable qu’il conduise à une stérilité masculine. Et quid de son action sur la fécondité féminine ?
3 – Prix, marché, développement
Le prix actuel ne correspond pas à un coût de fabrication réel. Probablement, il s’agit d’un tarif affiché intégrant les frais de recherche et de développement amortis sur temps court. Peut-être aussi qu’il ne faut pas casser les niches très lucratives du traitement du cancer qui sont occupées par des produits proches.
Cette molécule pourrait voir son coût baisser très fortement si elle débouche sur un gros marché tels que ceux du cholestérol, du diabète de type 2 et durisque cardiovasculaire. Si on rajoute le sida, la prévention d’Alzeihmer, le traitement de la leucémie et la contraception masculine, il devient un médicament majeur et c’est en tonnes de production qu’il faut penser !!
Vraisemblablement, s’il se confirme l’inhibition de DUX4 par ce produit, il sera d’autant plus intéressant par son action comme anti-inflammatoire, et qu’il agit positivement dans le mécanisme du glucose et dans la prévention des pathologies cardiaques, prévient les problèmes rétiniens (vascularisation et inflammation vasculaires).
Synthèse réalisée fin février 2017 pour AMIS FSH par Daniel Mennetret (MERCII <3) et rééditée par Pierre Laurian
On pourra également se référer à l’article de la FSH SOCIETY sur ce sujet
et aux slides projetés par RESVERLOGIX lors de la 37ème conférence annuelle « Health Care Conference » https://seekingalpha.com/article/4053397-resverlogix-rvxcf-presents-cowen-company-37th-annual-health-care-conference