La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale se transmet essentiellement sur le mode autosomique dominant. 

Un enfant dont l’un des parents est atteint a un risque sur deux d’être touché.

Une première anomalie génétique a été localisée en 1990 sur l’extrémité du bras long du chromosome 4 (dans une région appelée 4q35). Cette anomalie rencontrée dans environ 95% des familles est dénommée FSHD1.
Les 5 % restants bien que présentant le même phénotype (la même maladie), avec le même mode de transmission, sont dénommés FSHD2. Ce n’est que récemment, en novembre 2012 que la localisation et l’identification de leur anomalie a été publiée, elle est située sur le chromosome 18 en 18p11.32.

FSHD1

Dans la très grande majorité des cas (95 %), elle est due à une anomalie génétique située sur le chromosome 4.
L’anomalie génétique à l’origine de la dystrophie FSH se situe à l’une des extrémités du chromosome 4, dans une région particulière appelée D4Z4. Cette région est constituée de répétitions d’un fragment d’ADN de 3 000 bases environ. Chez les individus sains, le nombre de répétitions de ce fragment est entre 10 et 100 alors qu’il est diminué (entre 1 et 9 répétitions) chez les personnes atteintes de dystrophie FSH. Cependant, cette anomalie n’est à l’origine de la maladie que si elle est associée à une autre particularité génétique. Il existe une petite région voisine de la répétition D4Z4, dont la suite de bases A, T, G et C (la séquence) est variable chez les individus sains (c’est ce qu’on appelle les variants). Les personnes atteintes de la dystrophie FSH semblent avoir exclusivement une séquence particulière (le variant 4qA161). Aucun gène n’a été identifié avec certitude comme étant responsable de cette myopathie et il semblerait plutôt que différents facteurs soient impliqués. Le mécanisme le plus admis actuellement est que le raccourcissement de la région D4Z4, en modifiant l’environnement de gènes situés parfois très loin de la zone D4Z4, perturberait la lecture de ces gènes et donc la production de certaines protéines. C’est ce qu’on appelle l’effet de position.
La gravité de la maladie semble pouvoir être inversement corrélée au nombre de répétitions de la séquence D4Z4, mais ne permet pas un pronostic.

FSHD2

L’anomalie FSHD2 est un peu plus difficile à comprendre. Elle se caractérise par une hypométhylation des parties terminales des chromosomes 4 et 10 (qui possèdent la même structure). Elle ne survient que sur un chromosome 4, dit permissif, portant la séquence 4qA161 mais comportant un nombre de motifs D4Z4 normal. La transmission de la maladie suit un mode autosomique dominant sur un chromosome 4 permissif.
*Hypométhylation : taux de méthylation plus faible. La méthylation est une modification réversible de la chromatine, elle consiste en un greffage d’un groupement méthyl sur la base Cytosine de l’ADN. Les enzymes effectuant cette opération s’appellent des méthyltranférases.
La méthylation vise à atténuer, voire à supprimer l’expression de gènes.
L’anomalie FSHD2 est provoquée par des mutations dans le gène SMCHD1, locus 18p11.32, gène codant pour une méthyltransférase, celle-ci ségréguant indépendamment de l’allèle permissive du chromosome 4. La FSHD2 résulte d’une transmission à caractère digènique.

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