Chers amis,
La semaine qui vient de s’écouler est une semaine à marquer d’une pierre blanche sur notre calendrier de malades atteints de la FSH mais aussi sur celui de tous ceux qui nous entourent, nous soutiennent, nous aident et nous encouragent.
Le 23 avril 2019, le laboratoire américain de biotechnologies Fulcrum Therapeuthics a annoncé vouloir démarrer un essai clinique de Phase 2 sur la FSHD dans le courant de l’année 2019 à partir d’une molécule développée il y a quelques années par un géant de l’industrie pharmaceutique GlascoSmithKline (GSK). Cet essai devrait être mené dans plusieurs centres aux Etats-Unis et en Europe et nous agissons pour que plusieurs CHU français puissent l’accueillir.
Cette molécule, retenez bien son nom, c’est le Losmapimod !
- Que sait-on du Losmapimod ?
C’est un inhibiteur des kinases p38α et p38β développé et breveté par GSK dans le but de traiter des maladies associées à une inflammation chronique (Artériosclérose, Maladie Pulmonaire Chronique obstructive, douleurs liées à une neuropathie, arthrite rhumatoïde, syndrome coronarien aigu).
Ce composé a déjà été testé depuis 2009 par GSK au cours de 24 essais cliniques de phases 1 et 2 qui ont concerné plus de 3500 individus contrôles ou atteints de pathologies. Cette molécule n’est donc pas inconnue et est généralement bien tolérée avec quelques effets secondaires identifiés dans certains essais mais sans gravité.
Le mode d’administration de ce médicament se fait par voie orale.
- La famille des kinases p38 ou MAPKp38 (α,β,γ,δ)
Cette famille de kinases est impliquée dans toutes les étapes de la formation des muscles et de la régénération musculaire.
Lors d’une lésion, une kinase p38 active les cellules satellites quiescentes (i. e. en pause dans leur développement) pour qu’elles se divisent en donnant, d’une part, une nouvelle cellule satellite qui reconstitue une réserve quiescente, et d’autre part, un précurseur de myoblastes.
Une kinase p38 va stimuler ce précurseur pour qu’il prolifère et donne la population de myoblastes qui pourra reconstituer le muscle lésé.
C’est encore une kinase p38 qui va induire la fusion de ces myoblastes en myotubes.
Les kinases p38 activent également les facteurs de transcription myogéniques (spécifiant la différentiation en cellules musculaires), et facilitent leur liaison sur leurs gènes cibles en attirant des enzymes qui ouvrent la chromatine.
- La stratégie de Fulcrum Therapeutics contre la FSH
Pour lutter contre la FSHD, Fulcrum Therapeutics a choisi de s’attaquer directement à DUX4 (le gène) en réduisant son expression propre mais aussi pour réduire voire annihiler l’expression des gènes-cibles de la protéine DUX4 nocive pour nos cellules.
Dans le cas de cellules FSHD on constate l’expression du gène DUX4 présent dans les cellules et la production de l’ARN messager (ARNm) de DUX4 qui, muni d’une queue polyA, est suffisamment stable pour être traduit en protéine DUX4 toxique.
DUX4 est un facteur de transcription qui active de nombreux gènes-cibles.
Le laboratoire a choisi comme exemple de gène-cible à étudier le MBD3L2 dont il mesure la quantité d’ARNm.
Par ailleurs, DUX4 cause la mort des cellules par un processus complexe dont Fulcrum a choisi de mesurer une étape : l’activation de la Caspase 3, une enzyme qui détruit les protéines de la cellule.
Ainsi que nous le décrivait Alexandra Belayew à Courcimont en 2018, Fulcrum Therapeutics a choisi une collection de composés développés par différentes entreprises pharmaceutiques pour en faire des médicaments dans d’autres pathologies que la FSHD. Le laboratoire a testé chacun des composés sur les cultures de myotubes FSHD dans un système de criblage à haut débit, et sélectionné ceux qui empêchaient la mort de ces cellules. Pour les composés positifs lors du criblage, Fulcrum a répété l’expérience, et mesuré à différentes doses la quantité d’ARNm du gène cible MBD3L2, et l’activité de la Caspase 3.
Ces mesures ont fait ressortir qu’une dizaine de composés positifs ciblaient des protéines de la famille des kinases p38, désignant celles-ci comme des cibles importantes pour diminuer la quantité de DUX4.
Qu’a trouvé Fulcrum ?
- Une inhibition de la kinase p38α et/ou p38β
– réduit fortement l’expression du gène DUX4
– réduit fortement l’expression des gènes-cibles de DUX4,
– réduit fortement la mortalité des myotubes FSHD
– n’affecte pas l’expression des facteurs de transcription spécifiques du muscle
De plus, une inhibition de la kinase p38α pourrait favoriser la régénération musculaire. L’argumentation de Fulcrum Therapeutics sur ce point est basée sur des expériences réalisées par d’autres chercheurs chez la souris :
- l’inactivation (KO) du gène p38α cause la mort au stade embryon
- mais si le gène p38α est inactivé dans les muscles déjà formés et après l’âge de 6 mois, la régénération musculaire est facilitée
Fulcrum Therapeutics a fait l’hypothèse que c’est par ce mécanisme que p38α et p38β activent l’expression du gène DUX4.
Si in vitro sur modèle cellulaire FSHD on observe l’inhibition de DUX4, et la baisse de la Caspase 3, il est évident qu’il est nécessaire de passer sur l’homme pour valider ces actions mais aussi trouver le bon dosage et la population cible de ce médicament.
C’est dans ce cadre-là que le Losmapimod a été choisi par Fulcrum Therapeutics pour lancer son essai clinique.
Ce 23 avril est le jour où un espoir particulier, fragile et immense est né.
Particulier parce que c’est la première fois qu’il surgit dans notre univers FSH avec des perspectives (au moins théoriques) aussi prometteuses. D’abord, et la plus importante, stopper la maladie ce qui pourrait être le résultat thérapeutique partagé par le plus grand nombre et qui constituera certainement le but principal de l’essai clinique.
Ensuite ce qui pourrait être l’objectif secondaire de l’essai, peut-être reconstituer un peu de cette matière qui nous fuit, le muscle.
Il ne faut néanmoins pas oublier que tous les essais cliniques, même les plus prometteurs et les plus avancés ne vont pas à leur terme. L’histoire du Losmapimod en est le parfait exemple, lui qui a déjà fait l’objet de 24 études.
L’espoir que suscite l’annonce de Fulcrum Therapeutics est donc à ce jour fragile.
Mais ce qu’il nous dit également que c’est le premier d’autres essais qui se profilent dans les mois et les années à venir et à ce titre cet espoir est immense.
Dernière chose que nous souhaitons vous préciser. Les relations que nous entretenons avec les dirigeants et chercheurs de Fulcrum Therapeutics (réunion amis FSH / Fulcrum en Autriche, co-financement projet nice) mais également les discussions et réunion avec notre conseil scientifique ne sont rendus possibles que grâce à votre soutien, votre adhésion et vos don.
Sans cela, nous ne pourrions clairement pas écrire et diffuser cet article…
N’hésitez pas si vous le pouvez à soutenir de nouveau notre combat. La formule est tellement classique mais tellement importante : il n’y a pas de petit soutien ou de petits dons.
N’hésitez pas non plus à relayer cette bonne nouvelle et toutes nos actions autour de vous. Imaginez si chacun d’entre nous pouvait convaincre une personne de sa famille, un collègue, un ami, son employeur de nous soutenir aussi modestement qu’il le peut… cela nous permettrait sûrement de faire mieux et plus vite… à la fois dans la recherche mais aussi dans l’accompagnement des malades.
On vous remercie encore du fond du cœur 💓 On ne lâche rien ✊️
L’équipe AMIS FSH
NB
AMIS FSH va suivre avec la plus grande attention les évolutions de cet essai clinique et en particuliers sur son volet européen de l’ouverture de centres d’essais en Europe et peut-être en France.
AMIS FSH tient à remercier très amicalement la Professeure Alexandra BELAYEW, Daniel MENNETRET et Vincent TRONEL pour leurs précieux commentaires et analyses sur le sujet.
POUR RAPPEL ET ALLER PLUS LOIN
Demande de brevet aux USA
http://www.freepatentsonline.com/y2019/0105312.html
Publication d’un abstract sur un inhibiteur de p38 découvert lors du criblage
https://n.neurology.org/content/92/15_Supplement/S23.006
Pour les synonymes et les molécules approchantes
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Losmapimod
La Phase-1 d’un essai clinique consiste à tester (sur l’animal le plus souvent) l’efficacité, la dangerosité, la tolérance d’une molécule ou d’un médicament. C’est long et coûteux et cela peut s’arrêter à tout moment si la substance s’avère nocive.
La Phase-2 consiste à déterminer la dose optimale d’une molécule ayant passé la Phase-1 qui peut être administrée à un patient humain pour avoir un effet curatif mais aussi de mesurer les éventuels effets secondaires et les intolérances liés à la prise de ce traitement.
https://fr.gsk.com/fr-fr/recherche/essais-cliniques/les-phases-dun-essai-clinique/